Polovicom 15. st. bio je teško pogođen bogati pomorski i trgovački grad Rab kugom, koja je na otoku harala 1449. i 1456. godine. Od 10.000 stanovnika kuga je odgovorna za smrt preko polovice ljudi. Najstariji dio grada, Kaldanac, nije se više nikada oporavio i propao je u ruševinama, u kojima su se izbrisali tragovi zazidanih prozora i vrata iza kojih su ostale nesretne žrtve. Pomorstvo je potpuno stalo, javni život bio je umrtvljen, vrijeme blagostanja koje je trajalo od 12. st. dobilo je nagli svršetak. Opustjeli Rab prihvaćao je dragovoljno, nekoliko godina zatim, priliv ljudi iz unutrašnjosti koje je bježalo pred Turcima. Novi su doseljenici bili dobro prihvaćena radna snaga koju su Rabljani naselili na svojim zemljištima, a mletačka uprava dala je izbjeglicama čak i neke povlastice, oslobodila ih je određeno vrijeme poreza i davanja. Međutim, tada, kada se grad počeo oporavljati i nanovo jačati, odigrali su se događaji svjetskog značaja i prekinuli njegov napredak. 1492. Kolumbo otkriva Novi svijet, a već 1497. Vasco da Gama morski put oko Afrike za Indiju.
Posljedica toga bilo je premještanje svjetske trgovine u Atlanski ocean, dok je Sredozemno more vremenom gubilo stari sjaj. To je postepeno prouzročilo i propast Mletačke Republike, a time i Dalmacije koja je s njom uvučena u trgovačku mrežu. Usto, odigrali su se u toku 16. i 17. stoljeća ratovi s Turcima, u kojima Venecija izgubila čitav svoj kolonijalni posjed na Levantu, a opet je morala braniti svoja dalmatinska područja od turskih napadača. Rab je, doduše, bio pošteđen direktnih borbenih događaja, ali su sve više pritiskali razni nameti, davanje vojnika i galijota, uzdržavanje rapske galije i sl. To je naročito ogorčavalo pučane koji su snosili najveći teret, dok su plemići sinovi bili oslobođeni mnogih obaveza. A uz to sve, kao mletački posjed, grad je bio prvi na udaru uskoka, koji su se bili čvrsto utvrdili u Senju. . Ti ratoborni uskoci, uglavnom dolazeći iz Bosne, vodili su neprestani rat sa Turcima, i hrabro branili Hrvatsku koja je, kada je 1526. godine zadnji hrvatsko-ugarski kralj pao u bitci na Mohačkom polju, došla zajedno s ugarskom kraljevskom krunom pod Habsburge.
